Od 1986 do 1990 r. i od 1990 do 1994 r. sprawował mandat senatora. W latach 1995-1997 pełnił funkcję gubernatora prowincji Antioquia. Jest głębokio wierzącym katolikiem. Jego ojca zabili lewaccy partyzanci.
W 2002 r. został wybrany na prezydenta Kolumbii a w maju 2006 wybrano go na druga kadencję. Zwyciężył już w pierwszej turze, uzyskując 62 proc. głosów poparcia. Uribe dostał więcej głosów niż w poprzednich wyborach.
Jest pierwszym w dziejach Kolumbii prezydentem, który stanął ponownie do wyborów i wygrał druga kadencje.