Rozpoczął swoją polityczną karierę jako członek Francuskiej Partii Komunistycznej (PCF), z której został wydalony w 1966 roku. Pracował jako lekarz dla Czerwonego Krzyża w Biafrze w 1968 roku (podczas nigeryjskiej wojny domowej). W 1971 roku założył organizację Lekarze bez Granic (MSF), a w 1980 roku, po konflikcie z przewodniczącym MSF Claudem Malhuretem - organizację Lekarze Świata. 2 kwietnia 1992 roku został nominowany ministrem zdrowia w rządzie socjalisty Pierre'a Bérégovoya. Sprawował ten urząd do 29 marca 1993. Później funkcję ministra zdrowia sprawował jeszcze w latach 1997-1999 oraz 2001-2002. W latach 1994-1997 roku był członkiem Parlamentu Europejskiego z ramienia Partii Socjalistycznej. 15 lipca 1999 roku na podstawie Rezolucji Rady Bezpieczeństwa 1244, sekretarz generalny Organizacji Narodów Zjednoczonych Kofi Annan, nominował Kouchnera pierwszym Specjalnym Reprezentantem ONZ i Szefem Tymczasowej Administracji w Kosowie. Swoją funkcję sprawował do 12 stycznia 2001 roku. W tym czasie miał za zadanie stworzyć nową cywilną administrację i system polityczny na tej serbskiej prowincji, a także odbudować zniszczoną po wojnie gospodarkę. 21 stycznia został zastąpiony przez duńskiego socjaldemokratę Hansa H?kkerupa. W 2005 roku, Kouchner był kandydatem Francji na stanowisko Wysokiego Komisarza ONZ ds. Uchodźców, jednak ostatecznie, funkcję tę przejął Portugalczyk, były premier tego kraju, Antonio Guterres. Rok później, w 2006, został przedstawiony przez Francję, jako jej kandydat na stanowisko szefa Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Również tym razem, na stanowisko wybrano innego kandydata - Margaret Chan z Chin. 18 maja 2007 roku, po wygranych przez Nicolasa Sarkozy'ego wyborach prezydenckich i uformowaniu nowego rządu François Fillona, Kouchner został mianowany ministrem spraw zagranicznych. Kilka godzin później, Partia Socjalistyczna wydaliła go ze swojego grona.