Ojciec Carlosa był zawodowym skrzypkiem i jego nauczycielem gry na tym instrumencie. Carlos grał też jako dziecko na skrzypcach w grupie muzycznej ojca. Fascynacja bluesem i rock and rollem kazała mu jednak zamienić ten instrument na gitarę. W wieku 16 lat, przeniósł się z rodziną do San Francisco, gdzie w 1966 roku założył zespół "Santana Blues Band". Trzy lata później, w 1969 r. wystąpił na festiwalu Woodstock, zyskując światową sławę, a jego gitarowa muzyka nazwana rockiem latynoskim (Santana był jej inicjatorem) stała się jednym z symboli ruchu hippiessowskiego. W tym samym roku ukazał się debiutancki album jego grupy zatytułowany "Santana".
W 1972 r. Santana rozpoczął karierę solową, włączając się w nurt eksperymentalnego jazzu i jazz rocka. W latach 1972-1975 zaczął wprowadzać do swej sztuki elementy jazzu i tematykę religijną, co jednak nie spodobało się słuchaczom. W 1975 r. powrócił więc do wcześniejszej stylistyki.
Grał z wieloma wybitnymi muzykami, m.in. z Johnem McLaughlinem i Alice Coltrane, Herbie Hancockiem, Johnym Lee Hookerem. Lata osiemdziesiąte i dziewięćdziesiąte były okresem spadku jego popularności. Muzycznym fanom przypomniał się w 1995 r., kiedy nagrał płytę wspólnie z Johnem Lee Hookerem. Ostatni sukces w dużej mierze zawdzięcza Clive'owi Davisowi, właścicielowi wytwórni Arista. Davisowi zajął się karierą Santany i po trzydziestu latach znów namówił gitarzystę do pracy nad nowym albumem. Wydany w 1999 r. "Supernatural" okazał się wielkim "come back'iem" Santany. Największymi przebojami z tej płyty były piosenki nagrane z czołowymi gwiazdami rocka i popu, głównie młodego pokolenia m.in. "Smooth" z Robem Thomasem z grupy Matchbox 20, "Maria, Maria" z Laurą Hill, "Put Your Lights On" z Everlast oraz "The Calling" z Erikiem Claptonem.
Santana wydał w sumie ponad 20 albumów i 7 płyt solowych, sprzedanych w łącznym nakładzie ponad 50 milionów egzemplarzy.
Jego koncertów słuchało ponad 30 milionów fanów.
Muzyk jest laureatem wielu nagród. W 1998 r. został wprowadzony do Rock'n'Roll Hall Of Fame (Rock'n'Rollowego Salonu Sławy).
1972 Carlos Santana & Buddy Miles! Live!
1972 Evil Ways (live)
1972 Love Devotion Surrender
1974 Illuminations
1979 Oneness - Silver Dreams Golden Realities
1980 The Swing of Delight
1983 Watch Your Step
1983 Havana Moon
1983 May They All Went To Mexico
1987 Blues for Salvador
1994 Santana Brothers
1999 Supernatural (multiplatynowy krążek)
2000 Jingo-Manic
2001 Carlos Santana, Divine Light
2002 The Essential Santana