Edward Kennedy był najmłodszym z dziewięciorga dzieci multimilionera i przedwojennego ambasadora USA w Londynie Josepha Kennedy'ego.

W 1962 Kennedy zastąpił na stanowisku senatora ze stanu Massachusetts swojego brata Johna Fitzgeralda Kennedy'ego wybranego w tamtym czasie na prezydenta USA.

Jego kariery politycznej omal nie przekreślił wypadek, który miał miejsce latem 1969 roku. Wracając z nocnego przyjęcia na wyspie Chappaquiddick u wybrzeży Massachusetts, Edward Kennedy zjechał samochodem z mostu do wody, a towarzysząca mu młoda kobieta utonęła. Podejrzewa się, że Kennedy, który powiadomił policję o wypadku po upływie wielu godzin, prowadził samochód znajdując się pod wpływem alkoholu. To zdarzenie najprawdopodobniej przekreśliło szansę senatora na nominację Partii Demokratycznej w zbliżających się wyborach prezydenckich.

Kennedy jeszcze raz ubiegał się o prezydencką nominację Partii Demokratycznej przed wyborami w 1980 roku, ale przegrał na rzecz ówczesnego prezydenta Jimmy'ego Cartera.

Edward Kennedy zasiadał w senacie nieprzerwanie przez 47 lat, siedmiokrotnie zdobywając mandat senatora w wyborach. W czasie swej długiej kariery był m.in. przewodniczącym senackiej komisji pracy, zdrowia i usług społecznych, komisji sprawiedliwości oraz zastępcą lidera senackiej większości.

Po interwencji amerykańskiej w Iraku w 2003 roku senator stał się jednym z najbardziej zajadłych przeciwników operacji wojskowej w tym kraju. Oskarżył prezydenta George'a W. Busha o rozmyślne podsycanie kwestii zagrożenia ze strony Iraku, porównywał Busha do prezydenta Richarda Nixona, a wojnę w Iraku do konfliktu w Wietnamie.

W ostatnich miesiącach Kennedy był gorącym orędownikiem reformy systemu opieki zdrowotnej, forsowanego przez prezydenta Barracka Obamę.