Jako nastolatek walczył w antyfaszystowskim ruchu oporu, a po zakończeniu wojny wstąpił do Włoskiej Partii Komunistycznej.

W 1953 r. po raz pierwszy został deputowanym. Jako parlamentarzysta jest prawdziwym rekordzistą - wybierano go przez dziesięć kolejnych kadencji. Od 1956 roku był członkiem Komitetu Centralnego WłPK. Jako jeden z nielicznych włoskich komunistów cieszył się sympatią w ośrodkach akademickich USA w latach zimnej wojny.

W 1991 roku WłPK przekształciła się w Partię Lewicy Demokratycznej (PDS), między innymi z jego inicjatywy. W swej partii, która zmieniła nazwę na Lewicowi Demokraci (DS), Napolitano był ekspertem w dziedzinie polityki zagranicznej.

W latach 1992-1994, gdy włoską sceną polityczną wstrząsał gigantyczny skandal korupcyjny i prokuratorskie dochodzenie pod kryptonimem Czyste Ręce, Giorgio Napolitano przewodniczył Izbie Deputowanych i zyskał powszechne uznanie dzięki opanowaniu, bezstronności oraz politycznemu umiarkowaniu.

W latach 1996-1998 był ministrem spraw wewnętrznych w rządzie Romano Prodiego. W latach 1999-2004 zasiadał w Parlamencie Europejskim. Prezydent Carlo Azeglio Ciampi mianował go dożywotnim senatorem.

10 maja 2006 roku został wybrany na prezydent Włoch na 7-letnią kadencję. Jest pierwszym włoskim postkomunistą, który piastuje najwyższy urząd w państwie.

W młodości występował w teatrze. Od lat pod pseudonimem Tommaso Pignatelli pisze i publikuje wiersze w dialekcie neapolitańskim. Niedawno opublikował swą polityczną autobiografię pod tytułem "Od Włoskiej Partii Komunistycznej do europejskiego socjalizmu".

Ukończył prawo na Uniwersytecie w Neapolu