Do najstarszej religijnej partii szyickiej Iraku - Dawa wstąpił w 1966 roku. W 1980 r., kiedy Saddam Husajn zaczął prześladować jej działaczy i kazał zamordować jej założyciela, ajatollaha Muhammada Bakira Sadra, Dżafari uciekł do Iranu i zmienił nazwisko z al-Szukair na al-Dżafari. Spędził tam dziesięć lat, po czym przeniósł się do Londynu i stamtąd aż do wiosny 2003 roku kierował szyicką opozycją na uchodźstwie. Po upadku Saddama wrócił do kraju (rodzinę zostawił jednak w Londynie). W lipcu 2003 roku wszedł w skład 25-osobowej Irackiej Rady Zarządzającej. W czerwcu 2004 roku, gdy Amerykanie przekazali Irakijczykom suwerenną władzę, Dżafari został jednym z dwóch tymczasowych wiceprezydentów Iraku i był nim do początku kwietnia. Po pierwszych powszechnych wyborach w Iraku i trzech miesiącach rokowań między rywalizującymi między sobą ugrupowaniami politycznymi został 2 maja 2005 r. zaprzysiężony na premiera. Dżafari, obecnie przywódca partii Dawa, jest umiarkowanym konserwatystą. Twierdzi, że popiera prawa kobiet i swobody obywatelskie dla wszystkich Irakijczyków. Program jego partii zawiera jednak żądanie wprowadzenia szarijatu, czyli prawa muzułmańskiego. Pytany o te sprzeczności, daje do zrozumienia, że jest politykiem pragmatycznym, a na poparcie, że nie jest przeciwnikiem praw kobiet przypomina, że ma żonę lekarza. Sceptycy, którzy nazywają go "duchownym w garniturze", obawiają się jednak, że po objęciu władzy zacznie ulegać naciskom zagorzałych konserwatystów religijnych. Dżafari cieszy się zaufaniem wielkiego ajatollaha Alego Sistaniego, duchowego przywódcy irackich szyitów. Żona Dżafariego jest daleką krewną żony Sistaniego.

Ukończył medycynę na uniwersytecie w Mosulu.