Pod koniec lat 70. został ministrem finansów Luksemburga, następnie zaś premierem. Reprezentował Chrześcijańską Partię Społeczno-Ludową. Od 1984 do 1989 pełnił również funkcję prezesa Banku Światowego oraz gubernatora w Międzynarodowym Funduszu Walutowym. Od 1995 przewodniczył Komisji Europejskiej.W wyniku skandalu korupcyjnego w Komisji Europejskiej Santer podał się do dymisji. W okresie 1999-2004 zasiadał w Parlamencie Europejskim.