W wieku 18 lat wstąpił do Hiszpańskiej Socjalistycznej Partii Robotniczej (PSOE). W 1986 roku po raz pierwszy został deputowanym z Leon i przez dłuższy czas był najmłodszym członkiem hiszpańskiego parlamentu.

W 1988 roku został szefem PSOE w rodzinnym regionie, a w lipcu 2000 roku - przywódcą całej partii. Był jednym z promotorów nurtu odnowicielskiego o nazwie "Nueva Via" ("Nowa droga"), który przypominał "trzecią drogę" brytyjskiego laburzysty Tony'ego Blaira. Zapatero rozpoczął dzieło modernizacji i reformy PSOE, po licznych kryzysach wewnętrznych, szkodzących wizerunkowi partii.

14 marca 2004 roku PSOE dość niespodziewanie wygrała wybory parlamentarne w Hiszpanii, na co niemały wpływ miały zamachy terrorystyczne w Madrycie trzy dni wcześniej. W kwietniu tego samego roku Zapatero został premierem.

Jego najważniejszymi decyzjami jako premiera było wycofanie hiszpańskich wojsk z Iraku i zalegalizowanie małżeństw homoseksualnych.

11 kwietnia 2008 roku Kongres Deputowanych zatwierdził Zapatero na drugą kadencję. Stało się to za drugim podejściem.

Skończył studia prawnicze na Uniwersytecie León. Później pracował na nim jako wykładowca prawa konstytucjonalnego.