W młodości trenował triatlon. Zawodowym kolarzem został w 1992 r., po igrzyskach w Barcelonie, na których zajął 14 miejsce. Rok później zdobył tytuł mistrza świata i debiutował w Tour de France, nie kończąc wyścigu. Zwycięstwo w Wielkiej Pętli stało się odtąd jego głównym sportowym celem. W 1996 r. karierę przerwała mu choroba nowotworowa. Armstrong jednak nigdy nie zwątpił, w zwycięstwo nad chorobą i powrót do kolarstwa. Trzy lata później, w 1999 r. triumfował po raz pierwszy w Tour de France, najcięższym kolarskim wyścigu świata i powtórzył ten wyczyn w kolejnych latach sześciokrotnie. Po siódmym zwycięstwie w 2005 roku ogłosił, że wycofuje się z kariery zawodniczej.
Na wspaniałej legendzie Armstronga, człowieka, który nie tylko pokonał śmiertelną chorobę, ale wrócił do sportu wyczynowego i odnosił największe sukcesy w swojej dyscyplinie, cieniem kładą się pojawiające się od 2001 r. pogłoski o stosowaniu EPO, syntetycznej glikoproteiny, która zwiększa poziom erytrocytów, a tym samym wydolność organizmu, a jednocześnie ryzyko wystąpienia zakrzepicy i zawału mięśnia sercowego. Podejrzenia wzmacniał fakt współpracy od 1995 r. kolarza z doktorem Ferrari, który twierdził, że EPO jest nieszkodliwe (w 2004 r. został on oskarżony i skazany na karę więzienia w zawieszeniu oraz na roczny zakaz wykonywania zawodu w kontrowersyjnym procesie, w którym najważniejszym dowodem były zeznania jego byłego podopiecznego). W tropieniu śladów rzekomego stosowania niedozwolonych środków przez Armstronga celował zwłaszcza dziennikarz "Sunday Timesa" Brytyjczyk David Walsh. W 2004 r. ukazała się jego książka "Sekrety Lance'a Armstronga", w której wraz z drugim autorem Francuzem Pierre'em Ballesterem otwarcie oskarżył kolarza o stosowanie dopingu.
Lance Armstrong odpierał te zarzuty mówiąc, że w trakcie leczenia jego choroby nowotworowej brał duże dawki epogenu, leku o podobnej strukturze do EPO. Pozwał też autorów książki i wydawnictwo do sądu. I jakkolwiek niczego mu nie udowodniono, a Międzynarodowa Federacja Kolarska oczyściła go z tych zarzutów, niektórzy wątpią w możliwość odnoszenia tak wspaniałych zwycięstw po wyniszczającej chorobie i terapii.

Napisał dwie książki autobiograficzne: "Mój powrót do życia" i "Liczy się każda sekunda".