Absolwent studiów prawniczych na Katolickim Uniwersytecie Najświętszego Serca w Mediolanie.

W 1946 został posłem do powołanej po II wojnie światowej konstytuanty (Assemblea Costituente della Repubblica Italiana), która działała do 1948. W tym samym roku został po raz pierwszy wybrany do Izby Deputowanych. W niższej izbie włoskiego parlamentu zasiadał nieprzerwanie do 1992 jako poseł I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X i XI kadencji. Był jednym z założycieli i liderów Chrześcijańskiej Demokracji.

Wielokrotnie wchodził w skład włoskiego rządu. Był podsekretarzem stanu w Ministerstwie Sprawiedliwości (1955–1958), koordynując zmianę przepisów, które zezwoliły kobietom na zajmowanie stanowisk sędziego. Od 1966 do 1968 i ponownie w 1972 roku sprawował urząd ministra transportu i lotnictwa cywilnego. W latach 1972–1973 był ministrem edukacji publicznej, a w latach 1976–1983 pełnił funkcję wiceprzewodniczącego Izby Deputowanych. Od 1983 do 1987 roku sprawował urząd ministra spraw wewnętrznych. W 1987 roku Francesco Cossiga powierzył mu misję utworzenia nowego rządu, z której Oscar Luigi Scalfaro zrezygnował.

24 kwietnia 1992 roku stanął na czele Izby Deputowanych. 25 maja tego samego roku kolegium, po dwóch tygodniach nieudanych prób wyłonienia nowego prezydenta Włoch, wybrało na ten urząd właśnie Scalfaro. Pierwsze lata jego prezydentury przypadły na czas ujawniania afer korupcyjnych (tzw. Tangentopoli), które doprowadziły do upadku większości dotychczasowych ugrupowań w tym do rozwiązania się Chrześcijańskiej Demokracji.

15 maja 1999 roku, po tym jak Scalfaro przestał pełnić funkcję prezydenta Włoch, objął mandat dożywotniego senatora. W 2007 roku wstąpił do Partii Demokratycznej.

Zmarł w Rzymie 29 stycznia 2012 w wieku 93 lat.