W styczniu 2009 wstąpił do Stronnictwa Demokratycznego, stając się tym samym jedynym eurodeputowanym tej partii, a także deklarując zamiar ubiegania się o stanowisko przewodniczącego SD. Stanowisko to uzyskał na kongresie nadzwyczajnym SD, odbytym w dniu 21 lutego tego samego roku. W listopadzie 2009 został zawieszony w obowiązkach szefa partii przez Naczelny Sąd Partyjny SD, który sam wcześniej uległ zawieszeniu. Kilka dni później członkowie rady naczelnej SD, w tym zawieszeni przez wierne Pawłowi Piskorskiemu władze, uchwalili jego odwołanie ze stanowiska przewodniczącego, powierzając funkcję tymczasowego szefa partii Krzysztofowi Góralczykowi.

W czasie przemian w 1989 roku był działaczem Niezależnego Zrzeszenia Studentów. Jeszcze w czasie studiów, w 1991 roku został posłem I kadencji Sejmu z listy Kongresu Liberalno-Demokratycznego (współtworzył jego struktury terytorialne) oraz doradcą premiera Jana Krzysztofa Bieleckiego. Po połączeniu się KLD z Unią Demokratyczną w 1994 działał w Unii Wolności.

W 1997 roku prowadził kampanię wyborczą partii i został ponownie posłem. W 1999 roku mianowano go na funkcję prezydenta Warszawy. W czasie jego rządów zarzucano mu kontrowersyjną decyzję o oddaniu gruntów budowlanych spółdzielni mieszkaniowej Dembud, którą kierowali jego dawni koledzy oraz nieprawidłowości przy przetargach na budowę Mostu Świętokrzyskiego i Trasy Siekierkowskiej. Następny prezydent stolicy Lech Kaczyński oskarżał go o stworzenie tzw. "układu warszawskiego".

W 2001 roku przeszedł z Unii Wolności do nowo utworzonej Platformy Obywatelskiej. We wrześniu tego samego roku został wybrany posłem IV kadencji.

Trzy lata później ponownie został posłem Parlamentu Europejskiego. Z powodu jego kontrowersyjnych decyzji z czasów pełnienia funkcji prezydenta Warszawy oraz niejasnych inwestycji został zmuszony do zrezygnowania z funkcji sekretarza generalnego platformy. Na początku 2005 roku władze krajowe PO zdecydowały się rozwiązać warszawskie struktury partii.

W 2006 roku pojawiły się pogłoski o możliwym powrocie Piskorskiego do krajowej polityki, ale po prasowej publikacji na temat zakupienia przez niego 320 hektarów ziemi po cenie przekraczającej jego majątek, został wyrzucony z partii. Zapowiada założenie własnego ugrupowania.

Ukończył historię na Uniwersytecie Warszawskim.