Jest potomkiem włoskich imigrantów. Wychował się w robotniczej rodzinie w nowojorskim Brooklynie. Ukończył prawo na New York University. W latach 70. kierował biurem ds. zwalczania narkotyków prokuratora generalnego USA. Później był prokuratorem w Nowym Jorku. Burmistrzem miasta został w 1993 r. W 2000 r. rywalizował z Hillary Clinton o mandat senatora. Wycofał się, gdy lekarze wykryli u niego raka prostaty.
Powszechnie znany za postawę w trakcie akcji ratunkowej po zamachu terrorystycznym na World Trade Center. Został za to uhonorowany tytułem człowieka roku 2001 przez Tygodnik Time, a także otrzymał z rąk królowej Elżbiety II Order Imperium Brytyjskiego.
Giuliani był jednym z kandydatów Partii Republikańskiej na prezydenta USA 2008 r, jednak jego kandydatura został wycofana.