Kariera medyczna
W latach 1980-1984 zajmował stanowisko docenta w Klinice Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii w Warszawie. W 1984 r. objął Katedrę i Klinikę Kardiochirurgii w Zabrzu. W 1986 r. przeprowadził pierwszą w Polsce udaną transplantację serca. W latach 1989-1991 był kierownikiem Kliniki Kardiochirurgii Centralnego Szpitala Klinicznego MSW w Warszawie. W 1990 r. uzyskał tytuł profesora Śląskiej Akademii Medycznej, której, następnie był rektorem w latach 1997-1999. W 2001 r. wrócił do Warszawy, obejmując stanowisko kierownika II Kliniki Kardiochirurgii i dyrektora Instytutu Kardiologii.

Kariera polityczna
W latach 80. zaangażował się w działalność Patriotycznego Ruchu Odrodzenia Narodowego. W latach 1993-2005 pełnił funkcję senatora. Politycznie zaangażował się w tworzenie Bezpartyjnego Bloku Wspierania Reform, później był senatorem Akcji Wyborczej Solidarność.

W kwietniu 2004 roku Religa wraz z senatorem Krzysztofem Piesiewiczem. założył nową partię polityczną - Centrum. 5 czerwca 2005 roku oficjalnie zgłosił swoją kandydaturę w wyborach prezydenckich. Jednak 2 września tego samego roku zrezygnował z ubiegania się o najwyższy urząd w państwie. Swojego poparcia udzielił kandydatowi Platformy Obywatelskiej Donaldowi Tuskowi.

31 października 2005 roku został ministrem zdrowia w rządzie Kazimierza Marcinkiewicza.

7 września 2007 r. prezydent Lech Kaczyński, na wniosek Prezesa Rady Ministrów, odwołał Zbigniewa Religię z funkcji ministra zdrowia (premier ubiegł w ten sposób debatę i głosowanie nad wnioskiem PO ws. wotum nieufności wobec kilkunastu ministrów) i jednocześnie powołał go na sekretarza stanu i kierownika resortu. Trzy dni później Religa został ponownie powołany na urząd.

W październiku 2007 roku "Wprost" ujawnił, że dwa miesiące wcześniej Religa zapisał się do reaktywowanego właśnie Stronnictwa Konserwatywno-Ludowego.

Stanowisko stracił 5 listopada 2007 roku po dymisji rządu Jarosława Kaczyńskiego. Była to konsekwencja przegranych przez PiS październikowych wyborów parlamentarnych.

Profesor Zbigniew Religa jest autorem ponad 160 prac naukowych, ponad 100 prelekcji oraz 3 książek: Zarys kardiochirurgii, Przeszczep serc, Kardiochirurgia dziecięca.

Od 2007 poseł VI kadencji, wyznaczony przez prezydenta Lecha Kaczyńskiego na marszałka-seniora Sejmu.

W maju 2007 przeszedł operację wycięcia komórek nowotworowych z płuca. W czerwcu tego samego roku stwierdzono, że jest to nowotwór złośliwy. Ale prof. Religa jeszcze w tym samym miesiącu wrócił do pracy w resorcie zdrowia.
Nawrót choroby nastąpił w lutym 2008 r. Usunięto mu wówczas nadnercze i poddano chemioterapii. Pomimo choroby Religa - jako poseł PiS - niemal do końca uczestniczył w pracach Sejmu, nie unikał także wystąpień w mediach. Zmarł w swoim domu w niedzielę 8 marca 2009 r. około godziny 16. Pozostawił po sobie uczniów w każdym większym ośrodku kardiochirurgicznym. Niemal do końca życia wspierał stworzoną przez siebie w 1992 r. Fundację Rozwoju Kardiochirurgii w Zabrzu i jej projekt stworzenia sztucznego serca.

Ukończył studia na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Warszawie. Specjalizację I i II stopnia z chirurgii uzyskał w latach 1966-1980 w Szpitalu Wolskim w Warszawie. Stopień doktora nauk medycznych uzyskał w 1973 r., a w 1981 r. doktora habilitowanego.

Otrzymał najwyższe polskie odznaczenie Order Orła Białego za zasługi na rzecz rozwoju kardiochirurgii oraz działalność państwową i publiczną.

Za dokonania w dziedzinie kardiochirurgii Religa został odznaczony Krzyżem Kawalerskim Odrodzenia Polski, Krzyżem Komandorskim z Gwiazdą Odrodzenia Polski oraz Krzyżem Wielkim Odrodzenia Polski.